Am 4. Juli 18561 marschierten unter der Führung von Oberst Franz Sigel etwa 1.000 Unionstruppen und seine deutsch-amerikanischen Freiwilligen in Karthago ein. Sie lagerten in der Nähe der heutigen Kreuzung der River Street und der East Chestnut Street. Zur gleichen Zeit lagerten über 6.000 Staatsgardisten von Missouri, angeführt von einem pro-südlichen Anführer, Gouverneur Claiborne Fox Jackson, 18 Meilen nördlich von Karthago. Am Morgen des 5. Juli führte Jackson seine Streitkräfte nach Süden, während Sigel und seine Männer nach Norden vorrückten. Sie trafen sich etwa 9 Meilen nördlich von Karthago und es kam zu einer Schlacht, die den ganzen Tag andauerte. Diese Schlacht setzte sich bis nach Karthago fort und endete bei Carter's Spring.

Die Schlacht von Karthago war möglicherweise das erste Gefecht im Bürgerkrieg, bei dem zwei gegnerische Armeen aus Hunderten von Meilen marschierten und mit traditionellen Kampfformationen Kontakt miteinander hatten. Als die Schlacht von Karthago vorbei war, hatten die südlichen Streitkräfte unter dem Kommando des Gouverneurs von Missouri, Claiborne Fox Jackson, einen wichtigen Sieg errungen. Oberst Franz Siegal, der Befehlshaber der Union, erhielt durch die Schlacht von Karthago nationale Aufmerksamkeit und wurde zum Helden der deutsch-amerikanischen Unionisten im Land.